Gli IPP, cioè gli Inibitori di Pompa Protonica, sono tra i farmaci più utilizzati nella pratica clinica. Omeprazolo, pantoprazolo, lansoprazolo, esomeprazolo e rabeprazolo vengono prescritti quotidianamente per il trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo, dell’ulcera peptica e, più in generale, delle patologie acido-correlate, oltre che come gastroprotezione in pazienti selezionati. [curious] Da tempo, tuttavia, esiste una questione clinica particolarmente interessante.
La soppressione dei sintomi determinata dagli inibitori di pompa protonica potrebbe mascherare la presenza di un tumore gastrico e ritardarne la diagnosi? [curious] Il problema non è banale. Se un farmaco riduce dolore, bruciore o altri disturbi gastrointestinali, potrebbe teoricamente ritardare l’esecuzione di una gastroscopia e quindi consentire alla neoplasia di essere diagnosticata in uno stadio più avanzato. [surprised] Un nuovo grande studio condotto nei Paesi nordici sembra però ridimensionare questa preoccupazione.
Lo studio, condotto da Duru e collaboratori e pubblicato nel 2026 sull’American Journal of Gastroenterology, ha analizzato 21.433 pazienti affetti da adenocarcinoma gastrico non cardiale, utilizzando i dati provenienti dai registri nazionali di cinque Paesi nordici. [curious] I ricercatori hanno valutato l’utilizzo degli inibitori di pompa protonica nei due anni precedenti la diagnosi di carcinoma gastrico. Dei 21.433 pazienti analizzati, 9.736, pari al 46,4%, avevano utilizzato IPP, mentre 11.697, pari al 53,6%, non li avevano utilizzati. [thoughtful] I pazienti esposti agli IPP sono stati inoltre classificati sulla base del livello di esposizione. L’obiettivo principale dello studio era valutare la mortalità specifica per carcinoma gastrico a cinque anni.
Sono stati inoltre analizzati la mortalità complessiva, la presenza di metastasi al momento della diagnosi e lo stadio della neoplasia. [excited] Ed è proprio qui che emergono i risultati più interessanti. Gli IPP non sono risultati associati a una mortalità maggiore. Contrariamente all’ipotesi iniziale, l’utilizzo di IPP nei due anni precedenti la diagnosi non è risultato associato a una prognosi peggiore. Anzi, i pazienti precedentemente esposti agli IPP presentavano una mortalità inferiore rispetto ai non utilizzatori.
Nei pazienti con esposizione più bassa agli IPP, l’HR, cioè Hazard Ratio o rapporto dei rischi, aggiustato per la mortalità specifica da carcinoma gastrico a cinque anni era pari a 0,87, con un IC al 95%, cioè Intervallo di Confidenza al 95%, compreso tra 0,84 e 0,91. Nei pazienti con esposizione più elevata, l’HR era invece pari a 0,90, con un Intervallo di Confidenza al 95% compreso tra 0,86 e 0,94. [curious] Ma cosa significano concretamente questi numeri? Un Hazard Ratio pari a 1 indicherebbe un hazard comparabile nei due gruppi. Un valore inferiore a 1 indica invece, in questo contesto, un’associazione con un hazard di morte inferiore rispetto al gruppo di riferimento.
Pertanto, un HR di 0,87 corrisponde a una riduzione relativa dell’hazard di circa il 13%, mentre un HR di 0,90 corrisponde a una riduzione di circa il 10%. [thoughtful] È importante sottolineare la parola associazione: trattandosi di uno studio osservazionale, questi risultati non dimostrano che siano stati gli IPP a determinare direttamente la riduzione della mortalità. ## Risultati simili per la mortalità complessiva [pause] Un andamento molto simile è stato osservato analizzando la mortalità per tutte le cause a cinque anni. L’HR, Hazard Ratio o rapporto dei rischi, era pari a 0,87 nei pazienti con esposizione più bassa e a 0,89 nei pazienti con esposizione più elevata.
Un altro elemento interessante è che la riduzione della mortalità osservata nello studio sembrava essere concentrata soprattutto nel primo anno successivo alla diagnosi. Questo particolare potrebbe essere importante per comprendere i meccanismi che stanno dietro all’associazione osservata. ## Meno metastasi al momento della diagnosi Ma probabilmente il risultato più interessante riguarda lo stadio della malattia. [thoughtful] I pazienti esposti agli IPP presentavano una probabilità inferiore di arrivare alla diagnosi con una neoplasia già metastatica.
In questo caso viene utilizzato un altro parametro statistico: l’OR, cioè Odds Ratio o rapporto delle odds. L’Odds Ratio aggiustato per la presenza di malattia metastatica era pari a 0,70, con un Intervallo di Confidenza al 95% compreso tra 0,64 e 0,76. [thoughtful] Un OR inferiore a 1 indica odds inferiori dell’evento nel gruppo esposto rispetto al gruppo di riferimento. Un valore di 0,70 significa quindi che, nello studio, gli utilizzatori di IPP presentavano odds di malattia metastatica alla diagnosi circa il 30% inferiori rispetto ai non utilizzatori. Attenzione, però: [curious] parlare di odds inferiori del 30% non equivale necessariamente a dire che il rischio assoluto di metastasi fosse inferiore del 30%. Odds e rischio sono misure statistiche differenti.
Anche nei pazienti con malattia localizzata, la probabilità di presentare uno stadio tumorale avanzato era inferiore. In questo caso l’OR, Odds Ratio, era pari a 0,71, con un Intervallo di Confidenza al 95% compreso tra 0,56 e 0,89. Questi risultati vanno quindi nella direzione opposta rispetto all’ipotesi secondo cui la soppressione dei sintomi mediante IPP determinerebbe necessariamente una diagnosi più tardiva. [thoughtful] Perché si osservano questi risultati? A questo punto nasce inevitabilmente una domanda:
perché i pazienti che assumevano IPP sembravano arrivare alla diagnosi in condizioni oncologiche mediamente più favorevoli? Gli autori propongono almeno due possibili spiegazioni. La prima è di carattere biologico. [thoughtful] È stato ipotizzato che gli inibitori di pompa protonica possano esercitare alcuni effetti sulle cellule tumorali attraverso specifiche vie di segnalazione intracellulare. Tra queste viene citata la via STAT3/SHP-1.
STAT3, acronimo di Signal Transducer and Activator of Transcription 3, è una proteina coinvolta nella trasmissione di segnali intracellulari e nella regolazione di processi quali proliferazione e sopravvivenza cellulare. SHP-1, acronimo di Src Homology 2 domain-containing Phosphatase 1, è invece una fosfatasi coinvolta nella regolazione di diverse vie di segnalazione cellulare. [thoughtful] È stato ipotizzato che l’interazione con questi meccanismi possa contribuire a un possibile effetto antitumorale. Ma questo punto deve essere interpretato con estrema cautela. [surprised] Si tratta di un’ipotesi biologica e non della dimostrazione che gli IPP siano farmaci antitumorali nell’uomo.
Una spiegazione forse più semplice: più controlli medici [thoughtful] Esiste infatti una seconda spiegazione, probabilmente molto rilevante dal punto di vista epidemiologico. I pazienti che assumono IPP tendono ad avere maggiori contatti con il sistema sanitario. Un paziente con disturbi gastrointestinali persistenti può rivolgersi più frequentemente al medico, essere sottoposto a ulteriori controlli e avere una maggiore probabilità di eseguire una gastroscopia. E i dati dello studio sembrano supportare questa interpretazione.
La gastroscopia era stata eseguita nell’86,3% dei pazienti con maggiore esposizione agli IPP. La percentuale era dell’83,9% nei pazienti con esposizione inferiore. Tra i non utilizzatori di IPP, invece, era del 78,7%. [thoughtful] Questo significa che una parte dell’associazione osservata potrebbe essere spiegata non da un effetto farmacologico diretto degli IPP sul tumore, ma da una maggiore sorveglianza sanitaria e dalla conseguente possibilità di diagnosticare la neoplasia più precocemente. In epidemiologia questo tipo di fenomeno può rientrare nei cosiddetti bias di sorveglianza o di rilevazione, nei quali la diversa intensità degli accertamenti diagnostici influenza la probabilità di identificare una malattia.
Attenzione: gli IPP non sostituiscono la gastroscopia. Questo è probabilmente il messaggio clinico più importante dell’intero studio. I risultati non devono essere utilizzati come argomento per prescrivere IPP allo scopo di prevenire o trattare il carcinoma gastrico. E soprattutto, il trattamento con un inibitore di pompa protonica non deve sostituire l’endoscopia quando esiste un’indicazione clinica all’approfondimento diagnostico. [serious] In presenza di sintomi persistenti o progressivi e, soprattutto, di segni o sintomi di allarme — per esempio sanguinamento gastrointestinale, anemia sideropenica non spiegata, perdita di peso involontaria o altri elementi clinici sospetti — è necessario valutare appropriatamente il paziente e stabilire l’indicazione all’esame endoscopico.
La riduzione dei sintomi dopo trattamento con IPP non deve essere interpretata automaticamente come prova dell’assenza di una patologia organica significativa. [thoughtful] ## Un’associazione non significa causalità C’è infine un aspetto metodologico fondamentale. [curious] Questo è uno studio osservazionale di coorte. Gli autori hanno osservato ciò che è accaduto in una grande popolazione di pazienti, ma non hanno randomizzato i pazienti ad assumere o non assumere IPP.
Pertanto possono esistere fattori confondenti residui, cioè caratteristiche differenti tra utilizzatori e non utilizzatori che potrebbero spiegare almeno una parte dei risultati. Maggiore accesso alle cure, maggiore frequenza di visite mediche, diversa probabilità di eseguire una gastroscopia, comorbidità e caratteristiche individuali dei pazienti possono contribuire alle associazioni osservate. Per questo motivo non possiamo concludere che gli IPP causino una riduzione della mortalità o impediscano la progressione metastatica. Possiamo affermare che, nella popolazione analizzata, l’impiego di IPP prima della diagnosi era associato a questi outcome. [pause] Ed è una distinzione fondamentale.
Qual è quindi il messaggio finale? Questo grande studio nordico ci fornisce un dato clinicamente rassicurante. Nei pazienti che hanno successivamente sviluppato un adenocarcinoma gastrico non cardiale, l’utilizzo di inibitori di pompa protonica nei due anni precedenti la diagnosi non è risultato associato a una maggiore mortalità né a una maggiore probabilità di presentarsi con malattia avanzata. Al contrario, nello studio è stata osservata un’associazione con una mortalità inferiore e con una minore probabilità di malattia metastatica o avanzata alla diagnosi. [optimistic] Le ragioni potrebbero essere molteplici.
Potrebbero esistere meccanismi biologici ancora da chiarire, ma potrebbe essere altrettanto — o maggiormente — importante il fatto che questi pazienti abbiano più contatti con il sistema sanitario e vengano sottoposti più frequentemente a gastroscopia. [surprised] Quello che lo studio non dimostra è che gli IPP prevengano il carcinoma gastrico, che possano essere utilizzati come terapia antitumorale o che rendano meno importante l’endoscopia. Il messaggio da portare nella pratica clinica è quindi molto più preciso: gli IPP non sembrano peggiorare la prognosi dei pazienti che successivamente sviluppano un carcinoma gastrico, ma il controllo farmacologico dei sintomi non deve mai sostituire un appropriato percorso diagnostico quando esistono elementi clinici di sospetto.
