Nel 1992 il film L’olio di Lorenzo (Lorenzo’s Oil), diretto da George Miller e interpretato da Nick Nolte e Susan Sarandon, portò all’attenzione del grande pubblico una malattia allora quasi sconosciuta: l’adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X, o X-ALD.
Il film racconta la storia reale di Lorenzo Odone e dei suoi genitori, Augusto e Michaela, che di fronte alla progressione della malattia del figlio iniziarono a studiarne autonomamente la biochimica, entrando in contatto con ricercatori e medici e contribuendo allo sviluppo della miscela divenuta famosa come “olio di Lorenzo”.
A oltre trent’anni dal film, però, possiamo distinguere con maggiore precisione tre aspetti: la storia straordinaria della famiglia Odone, l’effetto biochimico reale dell’olio e ciò che oggi sappiamo sulla sua effettiva capacità di modificare la malattia.
Che cos’è l’adrenoleucodistrofia legata all’X?
La X-ALD è una malattia genetica causata da varianti patogene del gene ABCD1, localizzato sul cromosoma X.
ABCD1 codifica una proteina di membrana perossisomiale coinvolta nel trasporto degli acidi grassi a catena molto lunga, indicati internazionalmente come VLCFA – Very Long-Chain Fatty Acids.
Quando la proteina non funziona correttamente, questi lipidi — in particolare l’acido esacosanoico C26:0 — si accumulano nei tessuti e nel plasma. La malattia può interessare soprattutto sistema nervoso e corteccia surrenalica.
Ma un elemento rende l’ALD particolarmente complessa: genotipo e fenotipo correlano poco. Persone della stessa famiglia, portatrici della stessa variante di ABCD1, possono sviluppare manifestazioni cliniche profondamente differenti.
Non esiste una sola ALD
La X-ALD comprende diversi fenotipi.
La forma cerebrale è quella resa celebre dalla storia di Lorenzo. È caratterizzata da un processo infiammatorio e demielinizzante della sostanza bianca cerebrale che può progredire rapidamente determinando grave deterioramento neurologico.
Un altro fenotipo è l’adrenomieloneuropatia (AMN), caratterizzata soprattutto da una mielopatia lentamente progressiva.
Può inoltre comparire insufficienza surrenalica primaria, talvolta prima delle manifestazioni neurologiche.
Questa variabilità spiega perché oggi la sorveglianza delle persone con mutazione ABCD1 abbia un ruolo fondamentale.
L’intuizione degli Odone
Negli anni Ottanta era già noto che nei pazienti con ALD si accumulavano VLCFA.
Augusto e Michaela Odone si concentrarono quindi su una domanda apparentemente semplice:
era possibile ridurre la produzione di questi acidi grassi intervenendo sull’alimentazione e sul metabolismo lipidico?
Il percorso portò all’impiego di acidi grassi monoinsaturi capaci di interferire con l’allungamento delle catene lipidiche.
La formulazione diventata nota come olio di Lorenzo è costituita da una miscela, in rapporto approssimativo 4:1, di glicerolo trioleato e glicerolo trierucato, derivati rispettivamente dell’acido oleico e dell’acido erucico.
Il nome non indica quindi un singolo olio naturale: è una miscela lipidica specificamente formulata.
Funzionava davvero?
Qui bisogna distinguere nettamente effetto biochimico ed effetto clinico.
L’olio di Lorenzo è effettivamente capace di ridurre e anche normalizzare i livelli plasmatici di VLCFA. Questo effetto biochimico è stato documentato ripetutamente.
Ma abbassare un biomarcatore non significa necessariamente arrestare una malattia neurologica già avviata.
Ed è proprio qui che la storia diventa scientificamente interessante.
Nei pazienti già sintomatici i risultati furono deludenti
Gli studi successivi mostrarono che nei pazienti con malattia neurologica già manifesta la normalizzazione dei VLCFA plasmatici non si traduceva necessariamente in un miglioramento neurologico.
In uno studio su pazienti con adrenomieloneuropatia, i VLCFA diminuirono quasi fino alla normalità entro circa dieci settimane, ma non fu dimostrato un beneficio clinicamente significativo; diversi pazienti continuarono a peggiorare.
Anche studi successivi confermarono che l’olio non arrestava la rapida progressione neurologica delle forme cerebrali già sintomatiche.
Questo è probabilmente il punto più importante da spiegare al lettore:
L’olio di Lorenzo correggeva un’anomalia biochimica, ma non era in grado di riparare il danno neurologico già instaurato.
E nei bambini ancora asintomatici?
Qui la risposta è più interessante e anche più controversa.
Nel 2005 Moser e collaboratori pubblicarono il follow-up di 89 ragazzi con X-ALD ancora neurologicamente asintomatici e con risonanza magnetica cerebrale normale, trattati con olio di Lorenzo e moderata restrizione dei grassi.
Il follow-up medio fu di circa 6,9 anni.
Il 24% sviluppò alterazioni alla risonanza magnetica e l’11% sviluppò sia alterazioni neurologiche sia radiologiche. Una maggiore riduzione del C26:0 risultò associata a un rischio inferiore di sviluppare anomalie cerebrali alla RM. Gli autori conclusero che i risultati erano compatibili con un possibile effetto preventivo nei ragazzi asintomatici.
C’è però un limite metodologico fondamentale: lo studio non era randomizzato e non disponeva di un gruppo di controllo contemporaneo.
Per questo motivo non consente di attribuire con certezza all’olio tutta la riduzione del rischio osservata.
Anche una revisione del 2025 conclude che l’olio produce effetti biochimici documentabili, mentre i benefici clinici rimangono inconsistenti e dipendenti dal contesto clinico.
Il film aveva quindi torto?
Non esattamente.
Il film racconta una fase storica nella quale la ricerca sull’ALD stava rapidamente evolvendo. L’intuizione metabolica alla base dell’olio era reale e l’effetto sui VLCFA è stato successivamente confermato.
Quello che gli studi successivi hanno chiarito è che la fisiopatologia dell’ALD è molto più complessa della semplice concentrazione plasmatica di VLCFA.
Nella forma cerebrale entrano in gioco demielinizzazione, neuroinfiammazione e processi biologici che, una volta avviati, non vengono necessariamente arrestati normalizzando i livelli plasmatici degli acidi grassi.
È un eccellente esempio della differenza tra surrogate endpoint e outcome clinico: migliorare un parametro di laboratorio non equivale automaticamente a migliorare la malattia.
La vera rivoluzione: diagnosticare prima dei sintomi
Paradossalmente, una delle lezioni più importanti lasciate dalla storia dell’olio di Lorenzo riguarda oggi non tanto l’olio stesso, quanto la diagnosi precoce.
La forma cerebrale può iniziare radiologicamente prima che siano evidenti sintomi neurologici importanti.
Per questo nei maschi con X-ALD è raccomandata una sorveglianza programmata mediante risonanza magnetica cerebrale e valutazione della funzione surrenalica.
Lo screening neonatale consente inoltre di identificare bambini affetti quando sono ancora completamente asintomatici. Negli Stati Uniti la X-ALD è stata inserita nel Recommended Uniform Screening Panel nel 2016; programmi e studi pilota sono stati sviluppati anche in Europa.
In Italia uno studio pilota avviato in Lombardia ha valutato un algoritmo basato inizialmente sulla misurazione della C26:0-lisofosfatidilcolina (C26:0-LPC) su sangue essiccato, seguito da test di conferma biochimici e genetici.
Oggi cosa può cambiare realmente la storia della forma cerebrale?
Per la ALD cerebrale precoce, il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT/HCT) rimane una terapia fondamentale.
La variabile decisiva è però il timing: il trattamento offre i risultati migliori quando viene effettuato nelle fasi iniziali, prima che si sia accumulato un danno neurologico importante. Non è invece in grado di invertire efficacemente deficit neurologici avanzati già instaurati.
È quindi cambiato radicalmente il paradigma:
non aspettare i sintomi → identificare precocemente → sorvegliare → riconoscere l’inizio della malattia cerebrale → intervenire nella finestra terapeutica appropriata.
Dall’olio di Lorenzo alla terapia genica
Negli ultimi anni è entrata nello scenario anche la terapia genica ex vivo.
Con elivaldogene autotemcel (eli-cel, Skysona) vengono prelevate cellule staminali ematopoietiche autologhe del paziente e modificate mediante un vettore lentivirale contenente una copia funzionale di ABCD1.
In uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2024, 29 dei 32 pazienti trattati completarono il follow-up di 24 mesi; nessuno di questi 29 presentava una delle sei maggiori disabilità funzionali previste dall’endpoint primario. Al follow-up più lungo, la funzione neurologica risultava stabile in 30 su 32 pazienti.
Ma anche qui la storia scientifica richiede prudenza.
La terapia genica ha mostrato un rischio serio
Un secondo studio pubblicato contemporaneamente sul New England Journal of Medicine ha documentato neoplasie ematologiche in 7 dei 67 pazienti trattati nei programmi analizzati, comprendenti sindromi mielodisplastiche e un caso di leucemia mieloide acuta.
La FDA ha successivamente rafforzato le informazioni di sicurezza. Nel 2025 ha richiesto modifiche all’etichettatura relative all’aumentato rischio di neoplasie ematologiche. Attualmente negli Stati Uniti Skysona è indicata per rallentare la progressione della disfunzione neurologica nei ragazzi di 4–17 anni con CALD precoce e attiva che non dispongono di un donatore HLA-compatibile per trapianto allogenico.
È quindi una terapia potenzialmente molto importante, ma con un rapporto beneficio-rischio che deve essere valutato in centri altamente specializzati.
La lezione dell’olio di Lorenzo
La storia di Lorenzo Odone è spesso raccontata come una contrapposizione tra genitori determinati e medicina ufficiale.
Scientificamente, è una lettura troppo semplice.
La parte più interessante è un’altra.
Gli Odone formularono una domanda biologicamente plausibile, contribuirono allo sviluppo di un intervento capace di modificare realmente un biomarcatore della malattia e spinsero la comunità scientifica a studiarne rigorosamente gli effetti.
Gli studi successivi mostrarono contemporaneamente il valore e i limiti di quell’intuizione.
È esattamente così che dovrebbe funzionare la medicina basata sulle evidenze: un’ipotesi può nascere dall’osservazione, dalla necessità e persino dall’intuizione di persone esterne alla ricerca accademica; ma la sua efficacia clinica deve poi essere verificata con metodo scientifico.
Oggi sappiamo che l’olio di Lorenzo non rappresenta una cura della X-ALD e non arresta la forma cerebrale neurologicamente avanzata. Il suo possibile ruolo preventivo nei soggetti presintomatici è molto più complesso e le evidenze disponibili non hanno la robustezza di un trial randomizzato.
Ma quella storia contribuì a cambiare la conoscenza della malattia.
E soprattutto anticipò una domanda che oggi è centrale nella medicina delle malattie genetiche:
quanto può cambiare la prognosi se riusciamo a identificare una malattia prima che il danno diventi irreversibile?
Per l’adrenoleucodistrofia, oggi, la risposta è: molto.
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